这一年夏天，小丁顺利毕业并找到了一份心仪的工作。但在入职体检时，他却被医生告知自己的肝功能不正常，转氨酶高出正常值好几倍，需要去医院就诊查清原因，并且等到肝功能正常以后才能上岗。小丁怀着忐忑的心情到了医院，乙肝、丙肝等病毒学检查、自身免疫性肝炎相关的指标都是正常的，腹部B超没看到什么异常，常见引起肝损伤的食物药物也都一一排查了，肝功能异常的病因仍未找到。服用了一个月的保肝药后复查转氨酶并没有明显下降。小丁为此心急如焚，来到了华山医院看专家门诊。
专家经过诊查，给小丁查了一个叫“铜蓝蛋白”的指标，结果比正常值低了许多。接下来医生又让他去眼科和神经科检查，小丁纳闷：肝脏不好跟眼睛和脑子有什么关系？但他还是按照医生的要求做了相关检查。眼科医生发现他的角膜外圈有一圈称为K-F环的暗棕色环，好在神经科医生做了相应的神经系统检查以及头颅磁共振以后并没有异常发现。
(资料图片)
其实，有经验的专家此时已经基本上锁定了小丁肝功能异常的原因，那就是“肝豆状核变性”。后续完善24小时尿铜发现显著升高。小丁和父母也做了ATP7B基因的检测，证实了小丁的父母各携带了一个突变基因，但他们都没有症状，而小丁从父母那里各遗传了一个突变基因，所以小丁出现了肝功能异常的临床症状。明确诊断后，经过低铜饮食及驱铜治疗后，小丁的肝功能逐渐恢复了正常，终于可以顺利地去上班了。
都是铜离子沉积，不同人可能表现为不同症状
肝豆状核变性又称为Wilson病，是一种常染色体隐性遗传疾病。由于患者天生体内缺乏一种名为“Wilson"s病蛋白”（ATP7B）的酶（这种酶可以与人体摄入的铜结合，将铜运送至需要的地方），因此患者就不能像正常人一样，通过胆汁、汗液等将摄取的铜排出体外，无法有效地运送和排泄身体里的铜，造成铜在体内各脏器（如：大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜）大量沉积，导致“铜中毒”，因此儿童期发病患者也会被俗称为“铜娃娃”。
这个疾病临床表现很不典型。
小丁的肝功能异常是铜在肝脏沉积引起的，严重时可以出现肝硬化，甚至表现为急性肝功能衰竭。尤其是以肝病为表现而没有其他系统累及的患者，临床很容易被误诊为其他肝病，贻误了疾病的诊治。如果铜沉积在大脑的“豆状核”部位，患者可以表现为肢体僵硬、震颤、运动迟缓到神经内科就诊，甚至以精神症状为主要表现至精神科就诊。如果铜沉积在眼部，患者则在常规的眼科检查中发现上文中提及的角膜K-F环而被诊断。
肝豆状核变性属于罕见病，但是像小丁这样的就诊经历却并不罕见。肝豆状核变性2018年就被纳入了国家卫健委发布的《第一批罕见病》目录，属于罕见病中的常见病，往往可能因为漏诊而延误治疗。
诊断肝豆状核变性，医生会从这几点来考虑
铜蓝蛋白在诊断肝豆状核变性中是一个很重要的筛查指标，如果发现这个指标明显降低，需要高度怀疑肝豆状核变性，后续可以再完成24小时尿铜以及基因检测等检查来明确诊断。因此如果出现不明原因的转氨酶升高，甚至肝硬化，尤其是合并有神经系统症状时，建议到医院做一个铜蓝蛋白的筛查。一旦发现铜蓝蛋白降低，后续应该至神经内科就诊，进行神经系统的评估和体检，进行头颅磁共振检查，评估是否存在神经系统累及；到眼科就诊观察是否存在角膜周围的K-F环；如果临床怀疑肝豆状核变性，但不能排除其他原因引起的肝功能异常，还需要肝穿刺活检检查。如果临床症状不典型但又高度怀疑这个疾病的时候，可以考虑基因检测，肝豆状核变性的主要致病基因是ATP7B，如果检测到纯合突变或者复合杂合突变可以诊断，如果只测到单一的杂合突变，临床症状高度符合时也可以诊断。
虽然是个遗传病，但是可以药物治疗
肝豆状核变性是为数不多可以药物治疗的遗传代谢性疾病，建议尽早治疗、个体化治疗和终身治疗。
一旦诊断肝豆状核变性以后，一定要低铜饮食：避免食用动物内脏、豆类、贝壳类、坚果、巧克力、鸭鹅肉等铜含量高的食物，不用铜制的餐具及用具。
治疗肝豆状核变性可以选择促进尿铜排泄的D-青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸、曲恩汀等药物，或者减少铜吸收的药物如锌剂等。抗铜治疗并不能纠正基因缺陷，因此即使治疗效果好仍需终身治疗，停药会导致病情反复和加重，这点非常重要。好消息是目前已经有针对基因治疗的临床研究正在进行中，希望在不久的将来可以通过基因治疗攻克这个遗传性疾病。
肝豆状核变性只是众多遗传代谢性肝病中的一种，既往大家对遗传代谢性疾病的认识多数来自儿童，医生对成人的遗传代谢性疾病的了解也非常有限。随着大家对疾病认识的不断深入以及基因诊断技术的不断进步，华山医院感染科在成人中发现和诊断了越来越多基因突变导致的遗传代谢性肝病，就像肝豆状核变性，诊断时年龄最大的已经达到80多岁。但总的来说，遗传代谢性肝病还是多发于儿童和青少年。因此，如果出现无法用常见疾病解释的反复肝功能异常时，尤其是年轻患者，建议可以进行一些遗传代谢性疾病的筛查，必要的时候完善全外显子测序，寻找可能致病的基因。
本文作者：朱浩翔（复旦大学附属华山医院感染科）
关键词：
